Kyra 在九岁时开始察觉到身体的异样——空手道课上跟不上同伴的节奏，足球场上跑不出正常的步态，走路时脚后跟总是不自觉地抬起。到了 13 岁，她坐上了轮椅，依赖呼吸机维持生命。她先后接受多家医疗机构检查，仍未确诊。直到距她 28 岁生日不到一周的那个夏天，一位遗传咨询师拨通了她的电话：HSPB8 基因上的移码突变，终于为她的病找到了名字——肌原纤维肌病（myofibrillar myopathy）。
这次诊断来自一次由专家主导、AI 辅助的基因组重分析。模型从既有数据中提出线索，研究人员和临床团队随后复核证据、完成确认。
模型提供线索，18 个病例经临床流程确认诊断
6 月 18 日，波士顿儿童医院 Manton 孤儿病研究中心、哈佛大学与 OpenAI 的研究人员联合在《新英格兰医学杂志》AI 子刊 NEJM AI 上发表了一项研究：他们使用 OpenAI 的 o3 Deep Research 推理模型，对 376 个此前经过专家分析仍未能确诊的罕见病病例进行了重新分析，涉及儿童期疾病，也包括已成年的神经肌肉病患者。经过独立专家复核、额外实验室检测和 CLIA 认证实验室的临床确认，医生最终在 18 个病例中确立了诊断，相对于该研究记录中此前未解决的病例，诊断产出为 4.8%。
这组病例已有商业机构或研究机构的基因组分析记录，许多还经过多学科团队讨论。4.8% 是这组病例经复核确认的诊断比例，不能直接套用于初诊人群。其中也包括研究记录之外已获诊断、这次重新找到的病例。
知识不断更新，同一份基因组数据可能出现新线索
对于已经测序但仍未确诊的患者，难点之一是如何解读既有数据。全球约 1.5 亿罕见遗传病患者中，超过半数即使完成了全面的基因组测序也始终得不到确诊。一个孩子的基因组可能在 2018 年就已完整测序，却因当时的知识局限被判为"无法解读"。而同一个基因组，在 2026 年重新分析，就可能得出诊断——因为用于解读基因组的相关知识已经更新。每年，数百个新的基因-疾病关联被发现并录入 ClinVar 等参考数据库。五年前看起来毫无意义的变异位点，如今可能指向一个新发现的疾病。
定期重新分析这些数据，还需要足够的专家时间。2024 年一项涵盖 29 项基因组重分析研究的荟萃分析发现，在初次分析后中位间隔 24 个月进行重分析，可额外获得平均 10% 的诊断产出——但不同研究的人群和流程差异较大，不能与本研究直接比较。将重分析常规化，需要投入专家审阅、数据整理和后续确认的资源。
Manton 中心主任 Alan Beggs 直截了当地描述了这一知识鸿沟："像 Catherine 和我这样的研究人员，不可能把 8000 种不同的疾病都装在脑子里。这就是 AI 的力量。"他的同事、Manton 中心遗传学调查部门的科学主任 Catherine Brownstein 则将瓶颈归结为时间："瓶颈是时间。一位专家一天只能在一个病例上投入那么多精力。"
汇总临床表现与变异证据，交给专家逐项复核
研究将模型放在既有基因组分析流程之上，用于生成带证据的候选解释。
针对每个未解病例，研究团队构建了一个去标识化的数据包，包含以人类表型本体（HPO）术语编码的标准化临床描述——这是一个专为罕见病表型分析设计的超过 18,000 个术语的受控词汇——以及患者年龄、性别等元数据，外加一份经过过滤的基因变异列表，标注了 ClinVar 分类、罕见性评分、预测蛋白质效应和家族成员遗传模式。
模型收到的不是未经整理的全部测序数据，而是研究团队准备的病例资料。研究要求 o3 Deep Research 将临床特征、遗传模式、变异证据和科学文献连接成可供审阅的解释，而不只是返回一个基因名称。
正式诊断仍由临床团队作出。每个输出至少经过两位独立研究人员使用 ACMG/AMP 框架（将基因变异分为致病性到良性五个等级）进行审阅。只有在合格的临床团队在 CLIA 认证实验室确认发现并将结果返回给家庭后，才算正式确立诊断。
在应用到未解病例之前，团队先用已知诊断的病例验证了工作流程：在初始验证集中，模型在 51 个病例中正确识别了 48 个致病基因和变异；在神经肌肉疾病队列中，57 个病例中识别出 45 例已知诊断；在一个 15 例长读长基因组集中，全部病例的致病基因被正确识别，其中 12 例的两个致病等位基因均被识别。模型自报置信度与这些已知病例的正确性相关，但分数不是经过校准的诊断概率，也不能替代临床证据。
四组病例的诊断产出不同，18 例中有 7 例属于重新发现
376 个未解病例来自四个不同的临床群体：
| 队列 | 病例数 | 本轮确认诊断 | 诊断产出 |
|---|---|---|---|
| 神经发育障碍 | 100 | 10 | 10.0% |
| 罕见神经肌肉疾病 | 61 | 4 | 6.6% |
| 早发性精神病 | 15 | 2 | 13.3% |
| 儿童不明原因猝死 | 200 | 2 | 1.0% |
| 总计 | 376 | 18 | 4.8% |
早发性精神病队列样本量较小，统计置信区间较宽，研究者提示应谨慎解读。各组产出也受疾病能否用单基因解释的影响；儿童不明原因猝死涉及的病因并不限于心脏疾病。值得注意的是，18 例诊断中有 7 例是"再发现"：诊断此前已在本地研究流程之外确立，却没有进入团队审阅的记录。部分变异也已被公共数据库列为致病或可能致病，说明整合分散记录本身也可能找回答案。
从信号质量异常中提出染色体缺失假设
一些病例展示了模型如何将不同来源的线索联系起来。在一个早发性精神病患者中，模型检测到 22 号染色体上测序信号质量异常的模式，并将其与患者的心脏、免疫、神经发育和精神症状组合联系起来——假设存在一个与 DiGeorge 综合征相关的 22q11.2 缺失。该结构染色体变异后来通过靶向随访测序得到确认。值得注意的是，这个变异从未出现在原始提交给模型的变异列表中；模型是从降解信号质量的"指纹"中推断出这一缺失的。
在其他病例中，模型提出两个基因共同解释复杂临床表现比单一基因更合理的假设——为难以用单基因解释的病例提出可能的双基因病因。这一能力直接针对了传统基因组分析管线的一个已知局限：它们被优化用于寻找单基因病因，在缺少明确先验假设时较难发现多个基因共同致病的情况。
模型还在一个神经发育病例中标记了一项可能具有诊断之外意义的发现：在一位白癜风患者的 S1PR1 基因中识别出一个 11 氨基酸缺失，并提出了将该缺失与皮肤色素生成改变和免疫细胞信号传导联系起来的机制假设。这一发现需要独立的实验验证，但展示了 AI 辅助分析在诊断之外的潜在功能——为无法解释的病例生成可验证的疾病机制假说。
模型公司继续投入生命科学，其他系统仍需单独评估
多家 AI 实验室都在扩大生物医学研究，但不同系统的任务和验证方式并不相同。
2024 年诺贝尔化学奖的一半授予了 DeepMind 的 Demis Hassabis 和 John Jumper，以表彰 AlphaFold 在蛋白质结构预测上的突破——这一成就被广泛视为 AI 推动科学发现的里程碑。AlphaFold 2 在 CASP14 的蛋白质结构预测测试中取得突破，此后 AlphaFold 3 进一步将预测范围扩展到蛋白质与 DNA、RNA 及小分子的相互作用，AlphaFold 蛋白质结构数据库已为全球研究人员提供了超过两亿个预测结构。
然而就在波士顿儿童医院研究发表的次日——6 月 19 日——John Jumper 宣布在 Google DeepMind 工作近九年后离开，加入 Anthropic。这一消息紧随 Gemini 联合负责人 Noam Shazeer 宣布离开 Google 加入 OpenAI 仅一天之后，两起变动在约 48 小时内相继公开，显示了前沿实验室之间的人才流动。
Jumper 的加入有助于 Anthropic 扩大科学研究能力，但研究者履历不能代替产品的独立验证。对于生物医学系统，更关键的仍是能提出哪些可检验的假设，以及这些假设最终有多少被实验支持。
OpenAI 自身也在加码：2026 年 4 月推出的 GPT-Rosalind 是专门面向生物学、基因组学和药物发现的领域专用模型，虽然未被纳入此次波士顿儿童医院的研究评估。与此同时，OpenAI Foundation 已拨款支持 Manton 中心开发一个平台无关、低成本的遗传学 AI 助手，不绑定任何单一商业模型。
尚未测量节时、成本和护理效果，需要前瞻性试验
研究团队也列出了方法的局限。研究是回顾性的，患者队列在疾病类别和先前的测序方法上具有异质性。审阅者能够看到模型的置信度评分，这可能引入偏差——哪些假设获得最彻底的随访可能受到模型置信度信号的影响。时间节省、假阳性负担以及对临床护理的实际影响均未被测量。
大语言模型可以生成听起来合理、但经不起推敲的解释——这正是为什么研究中的每一个模型输出在被计入诊断之前都必须经过独立的人类裁定。OpenAI 明确声明，该研究不描述或认可任何将模型用于消费者自我诊断的意图。所描述的工作流程运行在临床基础设施内部——专家、认证实验室、遗传咨询师和确认流程——AI 输出无法替代其中任何一个环节。
研究人员呼吁进行前瞻性、多中心试验，将 AI 辅助重分析与标准实践在临床上真正重要的指标上进行对比：诊断产出、产出候选假设所需时间、临床医生工作量、假阳性负担、成本以及对患者护理的下游影响。
这项研究支持继续探索 AI 辅助重分析：在既有病例资料与不断更新的知识之间寻找联系，再由临床团队验证。能否让更多机构以可承受的成本定期开展这一流程，需要后续研究回答。
对于 Kyra 而言，诊断并未抹去近二十年的不确定性，但给了她和家人此前从未拥有的东西：一个名字、对病因的解释，以及与其他同样患有这种超罕见疾病的人的联系。她在接受 ABC News 采访时说："我当时感觉非常不真实，因为我从没想过这辈子能得到答案，我想我的家人也没想过。"她补充道："至少，有一个名字是件好事。"
